来源：星空体育app官网入口 发布时间：2026-01-08 18:46:12
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解析依托唑的剂量依赖性肾毒性机制：来自氧化还原信号传导及Wnt/β-连环蛋白轴的见解
乙托唑对大鼠肾脏的剂量依赖性毒性表现为氧化应激增强、肾功能指标升高及Wnt/β-catenin信号通路紊乱，并伴随炎症反应和形态学损伤。
阿卜杜拉·阿尔加姆迪（Abdullah Alghamdi） ·阿里萨（Mohammed Alissa） 阿拉·S·阿尔赫盖利（Alaa S. Alhegaili） 阿卜杜勒卡里姆·S·宾沙亚（Abdulkarim S. Binshaya） 阿瓦吉·Y·萨菲（Awaji Y. Safhi） 加达·M·阿尔纳费萨（Ghada M. Alnafesah） 阿迪尔·阿巴尔凯尔（Adil Abalkhail）
沙特阿拉伯阿尔卡赫杰（Al-Kharj）11942，萨塔姆·本·阿卜杜勒阿齐兹大学（Prince Sattam bin Abdulaziz University）应用医学科学学院（College of Applied Medical Sciences）医学实验室（Department of Medical Laboratory）
埃托沙唑（Etoxazole，ETZ）是一种选择性杀螨剂，据报道可引起严重的器官毒性，包括肾功能损伤。本研究旨在评估ETZ对肾组织的剂量依赖性毒性作用。将36只雄性Sprague Dawley大鼠分为对照组、ETZ（2.2 mg/kg体重/天）、ETZ（11 mg/kg体重/天）和ETZ（22 mg/kg体重/天）三个处理组。研究之后发现，ETZ中毒会以剂量依赖性方式增强Wnt家族成员1（Wnt1）、Wnt家族成员2（Wnt2）和β-连环蛋白（β-catenin）的表达，并抑制糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）的表达。此外，ETZ通过抑制过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）、血红素加氧酶-1（HO-1）、谷胱甘肽还原酶（GSR）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）和超氧化物歧化酶（SOD）的活性，引发肾氧化应激，同时增加活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）的水平。ETZ还显著改变了肾功能指标，表现为中性粒细胞明胶酶相关脂钙素（NGAL）、尿素、肌酐、胱抑素C（Cystatin C）、肾损伤分子1（KIM-1）和内皮素-1（Endothelin-1）浓度的升高，以及肌酐清除率的下降。在所有测试的ETZ剂量下，肾组织均表现出促炎反应，表现为核因子κB（NF-κB）、白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和环氧化酶-2（COX-2）水平的升高。此外，ETZ给药后，半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）和半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶-9（Caspase-9）的水平非常明显升高，而B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）的水平明显降低。ETZ还导致肾组织形态发生严重破坏，表明其具有肾毒性。计算分析显示，ETZ能与关键调控基因紧密结合，从而改变其表达。这些发现表明，ETZ在低、中、高剂量下均具有着强烈的肾毒性。
农药是现代农业的重要组成部分；然而，农药的广泛使用引发了对非目标生物（包括哺乳动物）的担忧（Ashirbekov等人，2025年；Saleem等人，2025年）。埃托沙唑（ETZ）是一种选择性杀螨剂，因其独特的作用机制和较低的急性毒性而被大范围的使用在抑制多种害虫的生长（Chang等人，2019年）。尽管在急性暴露下ETZ的毒性较低，但慢慢的变多的证据说明其对不同器官存在剂量依赖性的毒性作用（Yilmaz等人，2017年）。大量研究记录了农药相关的肾脏病理变化，并发现剂量增加会导致更严重的损伤（Hayat等人，2025年；Hassan等人，2025年）。接触多种农药（包括噁唑啉类抗寄生虫药物）后，肾组织会出现氧化损伤和结构变化（Sawhney等人，2022年）。氧化应激是农药诱导肾毒性的常见机制，在高剂量暴露下这种效应会更严重（Yilmaz等人，2017年；Sule等人，2022年）。这种剂量-反应关系强调了确定ETZ对肾功能影响的必要性，因为长期暴露可能会引起累积性肾损伤，进而破坏肾脏的形态和生理功能。
尽管大多数关于农药毒性的研究集中在急性效应上，但关于ETZ剂量依赖性毒性的数据仍然有限。Yilmaz等人（2017年）的研究表明，不同剂量的ETZ会在肝脏组织中引起显著的生化紊乱。这些根据结果得出，ETZ的肾毒性可能通过氧化应激途径起作用，需要对其肾毒性进行更深入的研究。本研究严格探讨了ETZ的剂量依赖性肾毒性，着重关注氧化应激和组织病理学变化。该研究为ETZ引起的肾损伤提供了新的机制理解，并建立了准确的剂量-反应关系，以用于风险评估。
所有涉及动物的实验活动均遵循国际公认的实验室动物护理和使用伦理指南。实验动物的使用获得了沙特阿拉伯阿尔卡赫杰萨塔姆·本·阿卜杜勒阿齐兹大学生物伦理研究常务委员会（SCBR）的批准（批准编号：SCBR-579/2025）。动物处理、饲养、麻醉和安乐死均按照
我们的比较分析显示，ETZ处理增强了Wnt1、Wnt2、β-连环蛋白（β-catenin）和DKK1的表达，同时抑制了GSK-3β的表达，表明Wnt/β-连环蛋白的异常激活和失调受到显著影响。重要的是，ETZ中毒以剂量依赖性方式破坏了这些表达。与11 mg/kg体重/天和2.2 mg/kg体重/天的剂量相比，22 mg/kg体重/天的ETZ暴露引起的改变更为显著。
当前的研究根据结果得出，ETZ会改变氧化还原状态、肾功能和炎症标志物以及组织病理学参数。尽管ETZ主要作为杀螨剂使用，其靶点是寄生虫的几丁质合成，但慢慢的变多的证据说明它对非目标生物也有毒性作用。研究表明，ETZ可能干扰细胞的线粒体功能和钙稳态。
本研究证明，ETZ通过改变氧化还原状态、肾功能和关键调控信号通路，引起明显的剂量依赖性肾毒性。ETZ中毒会破坏内源性抗氧化防御机制，从而促进肾氧化应激和脂质过氧化。这些不良效应伴随着肾小球滤过功能的显著受损以及肾敏感生物标志物的升高。此外，ETZ给药还会引发促炎反应。
Faisal Hayat等人，2025年；Ferguson等人，2008年
本研究得到了萨塔姆·本·阿卜杜勒阿齐兹大学项目（PSAU/2026/R/1447）的资助。
阿卜杜勒卡里姆·S·宾沙亚（Abdulkarim S. Binshaya）：
本研究得到了萨塔姆·本·阿卜杜勒阿齐兹大学项目（PSAU/2026/R/1447）的资助。
应在临床条件下进行进一步验证，以确认这些发现是否适用于人类。此外，应采用Western Blot分析和免疫组化等更深入的技术来确认蛋白质水平和组织病理学结果。
在进行动物实验时，严格遵循了伦理（ARRIVE）指南，并遵守英国的相关规定。